Εξαιρετικά τα νέα από πρόσφατη έρευνα στην Γαλλία

Εξαιρετικά ενδιαφέροντα τα αποτελέσματα από το πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης του φάρμακου Kaftrio  που πραγματοποιήθηκε στην Γαλλία απέδειξαν ότι το Kaftrio λειτουργεί σε πολλές μεταλλάξεις που δεν είναι F508del αλλά όχι σε ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις (stop mutation)

Πιο συγκεκριμένα, τo 2022 πραγματοποιήθηκε στη Γαλλία, ένα Πρόγραμμα Παρηγορητικής Χρήσης, το οποίο επέτρεψε σε όλους τους Γάλλους με Κυστική Ίνωση ηλικίας 12 ετών και άνω με σοβαρή πνευμονική νόσο (που δεν έχουν ακόμη μεταμοσχευθεί) να πάρουν το Kaftrio σε δοκιμαστική βάση. Μετά από τέσσερις έως έξι εβδομάδες, μια ομάδα γιατρών αποφάσισε εάν το Kaftrio είχε σημαντικά αποτελέσματα, αν δηλαδή οι ασθενείς ανταποκρίνονταν στο φάρμακο ή όχι. Τα πρώτα αποτελέσματα από αυτό το πρόγραμμα έχουν πλέον δημοσιευτεί: Το Kaftrio ήταν αποτελεσματικό σε πολλούς ασθενείς με σπάνιες μεταλλάξεις (που δεν είναι F508del)  για τις οποίες το Kaftrio δεν είναι εγκεκριμένο στην Ευρώπη. Η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη με τα αποτελέσματα που μετρήθηκαν με την κοινή μετάλλαξη F508del. Ωστόσο, δεν μπόρεσε να εμφανιστεί καμία επίδραση σε ασθενείς  που είχαν στο γονίδιο τους δύο ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις (stop mutation).

10% βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία (ppFEV1) σε όσους ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία

Στο συγκεκριμένο πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης στη Γαλλία έλαβαν μέρος 84 ασθενείς. Ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με πνευμονική λειτουργία κάτω από ppFEV1<40 ή/ που βρίσκονταν σε λίστα αναμονής για μεταμόσχευση πνευμόνων κρίθηκαν επιλέξιμοι για το πρόγραμμα. Οι ετερόζυγοι ασθενείς με την μετάλλαξη  F508del αποκλείονταν από το πρόγραμμα. Το Kaftrio λειτούργησε καλά σε 45 (54%) από αυτούς τους ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς  που είχαν  μετάλλαξη για την οποία έχει εγκριθεί το Kaftrio με βάση εργαστηριακά δεδομένα στις ΗΠΑ, ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία. Τα δεδομένα λοιπόν επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα του Kaftrio σε 13 από τις 177 επιπλέον μεταλλάξεις που έχουν εγκριθεί στις ΗΠΑ (για τις οποίες δεν υπάρχει έγκριση στην Ευρώπη). Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα θα μπορούσε να αποδειχθεί και για άλλες σπάνιες μεταλλάξεις (π.χ. την μετάλλαξη N1303K). Για όσους ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία, παρουσιάστηκε μέση βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας (ppFEV1) σε ποσοστό 10% και υπήρχαν λιγότερα πτύελα και βήχας. Η ένδειξη για μεταμόσχευση πνευμόνων θα μπορούσε να ακυρωθεί ή να αναβληθεί σε αρκετές περιπτώσεις και η οξυγονοθεραπεία θα μπορούσε επίσης να μειωθεί. Η τιμή του χλωριούχου ιδρώτα μειώθηκε επίσης (κατά μέσο όρο 30 mmol/l), γεγονός  που αποδεικνύει την υποκείμενη επίδραση στο κανάλι CFTR. 

Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία συνέχισαν να λαμβάνουν το Kaftrio μετά από τέσσερις έως έξι εβδομάδες δοκιμαστικής χρήσης και τα ασφαλιστικά ταμεία αποζημίωσαν το κόστος.

Σε ασθενείς που έχουν δυο ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις, το Kaftrio δεν λειτούργησε

Στην ομάδα που δεν ανταποκρίθηκε στην θεραπεία, από την άλλη πλευρά, η τιμή του χλωριούχου ιδρώτα δεν μειώθηκε και η πνευμονική λειτουργία και το βάρος δεν βελτιώθηκαν επίσης. Τρεις ασθενείς χρειάστηκαν μεταμόσχευση και ένας άλλος κατέληξε από σοβαρή έξαρση λοίμωξης. Ορισμένοι από τους ασθενείς (38%) ανέφεραν αρχικά λιγότερο βήχα/πτύελα και  έτσι οι γιατροί αποφάσισαν αρχικά να συνεχίσουν τη θεραπεία με το Kaftrio σε δέκα από τους ασθενείς από την ομάδα που δεν ανταποκρίθηκαν. Μετά από δύο ακόμη μήνες, ωστόσο, δεν υπήρξε σταθερή βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και του τεστ ιδρώτα, με αποτέλεσμα τελικά να μην αποδειχθεί αποτελεσματικότητα  του φαρμάκου σε κάποιον από τους ασθενείς. Οι αρχικές βελτιώσεις στον βήχα/τα πτύελα που παρατηρήθηκαν, οφείλονταν πιθανώς σε άλλες θεραπείες (αντιβιοτικά). Συγκεκριμένα, οι ασθενείς που είχαν με δύο ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις δεν εμφάνισαν ποτέ κάποια βελτίωση από το Kaftrio, επιβεβαιώνοντας την προηγούμενη υπόθεση ότι σε αυτές τις περιπτώσεις δεν υπάρχει ή υπάρχει πολύ λίγη πρωτεΐνη CFTR για να στοχεύσει και να επιδράσει το Kaftrio. Επομένως, η λήψη του Kaftrio δεν συνιστάται σε ασθενείς με δύο ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις, λαμβάνοντας υπόψη και τις παρενέργειες. Η έρευνα συνεχίζεται με νέες θεραπευτικές επιλογές για ασθενείς με ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις (π.χ. γονιδιακή θεραπεία). 

Ασθενείς με τη μετάλλαξη N1303K παρουσιάζουν ιδιαίτερα ισχυρή βελτίωση του FEV1

Στο πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης στην Γαλλία, οι ασθενείς με τουλάχιστον μία μετάλλαξη N1303K ωφελήθηκαν ιδιαίτερα από τη λήψη του Kaftrio όσον αφορά την πνευμονική λειτουργία (ppFEV1: +27,5%), ενώ η τιμή του χλωριούχου ιδρώτα μειώθηκε μόνο ελαφρά (9 mmol/l). Επισημαίνεται ότι και στη χώρα μας η μετάλλαξη N1303K εμφανίζεται σε αρκετά μεγάλη συχνότητα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με το F508del

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς ήταν παρόμοιες με εκείνες των πιο κοινών μεταλλάξεων (π.χ. δερματικό εξάνθημα) και έτσι ταυτίζονταν με τις ήδη γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ένας από τους ασθενείς χρειάστηκε να διακόψει τη θεραπεία με το Kaftrio λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. 

Το Kaftrio λειτουργεί στους μισούς περίπου ασθενείς με σπάνιες μεταλλάξεις

Η μελέτη αυτή στη Γαλλία δείχνει ότι, πιθανόν περίπου οι μισοί από τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη F508del άνω των 12 ετών με σοβαρή πνευμονική νόσο είναι πιθανό να ωφεληθούν από το Kaftrio. Αυτό θα μείωνε το ποσοστό των ασθενών στη Γαλλία που δε είναι κατάλληλοι για άλλες θεραπείες από 17 σε 8-10%. Δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών για ασθενείς με τόσο σπάνιες μεταλλάξεις – κατά συνέπεια, δεν έχει υπάρξει ακόμη έγκριση για αυτές τις σπάνιες περιπτώσεις. Ωστόσο, όπως δείχνουν τα δεδομένα από το παραπάνω πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης, πολλοί από τους ασθενείς με μια σπάνια μετάλλαξη ωφελούνται, όπως και οι ασθενείς με την κοινή μετάλλαξη F508del για τους οποίους έχει χορηγηθεί έγκριση. Επίσης, το προφίλ ασφάλειας έχει πλέον καθιερωθεί και δεν φαίνεται να διαφέρει μεταξύ των διαφορετικών μεταλλάξεων. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν, ότι θα πρέπει να γίνονται περισσότερες ατομικές δοκιμές του Kaftrio σε μεμονωμένους ασθενείς με σπάνιες μεταλλάξεις και με την επιστημονική συνδρομή να προσδιορίζεται η αποτελεσματικότητα από τη λήψη του φαρμάκου γι’ αυτούς τους ασθενείς. Επισημαίνεται, ότι στην Ελλάδα όπως και στην υπόλοιπη Ευρώπη, το Kaftrio μπορεί να συνταγογραφηθεί μόνο για μεταλλάξεις που δεν είναι F508del σε εξαιρετικές περιπτώσεις (αίτηση για χορήγηση φαρμάκου εκτός ενδείξεων στον ασφαλιστικό οργανισμό). Στη Γαλλία, υποβλήθηκε αίτηση για επέκταση του συγκεκριμένου προγράμματος παρηγορητικής χρήσης σε  παιδιά ηλικίας από έξι ετών. 

Μεταλλάξεις, που ανταποκρίθηκαν βάσει της συγκεκριμένης έρευνας

0ι μεταλλάξεις, που εξετάστηκαν στη μελέτη  και ανταποκρίθηκαν, είναι οι εξής:

Ανταποκρίθηκαν: S364P*/S364P*; R347P*/R347P*; R347P*/R334W; R347P*/N1303K; H1085R*/N1303K (2); G85E*/G85E* (2); G85E*/R334W; G85E*/Q493X; G85E*/2622+1G>A; I601F*/621+2T>G; M1101K*/3396delC; S492F*/R1066C; R74W;V201M;D1270N*/711+1G>T; D1152H*/W1282X; S549N*/S549N*; S977F*/S977F*; I601F*/S945L*; S549N*/N1303K; G551D*/G542X; G551D*/Y1092X; D1152H*/W1282X; N1303K/N1303K (6); N1303K/R1162X (2); R334W/ M1T (2); R1066C/ 2937_2942delinsTCAGA; R1066C/ E585X; A561E/ del exon 2; 3041-15T>G/ 3041-15T>G; T1086I/E292K; Q552P/711+1G>T; 1341G>A/2347delG; 4374+1G>A/4374+1G>A; 1717-1G>A/2183AA>G; 2789+5G>A/2183AA>G; 2789+5G>A/ 3120+1G>A; 3849+10kb C->T/G542X

*= Το Kaftrio έχει εγκριθεί για αυτές τις μεταλλάξεις στις ΗΠΑ = Οι ασθενείς έπαιρναν ήδη ivacaftor (Kalydeco) πριν από το πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης

Μεταλλάξεις, που δεν ανταποκρίθηκαν βάσει της συγκεκριμένης έρευνας

Οι μεταλλάξεις που δεν ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία είναι οι εξής: 

Δεν ανταποκρίθηκαν:  2789+5G>A/ 3120+1G>A; 2789+5G>A/2789+5G>A; 2789+5G>A/K710X; 1811+1.6kb A>G/ 1811+1.6kb A>G; 4096-3C>G/4096-3C>G; L558S/2183 AA->G; c.2989-313A>T/2942 insT; I507del/711+1G>T; I507del/R553X; K464N/3659delC; 1717-1G>A/3659delC; M1T/ M1T; 357delC/ 357delC; c.3469-2880_3717+2150del/c.3469-2880_3717+2150del; 711+1G>T/711+1G>T; 1525-1G>A/1525-1G>A (2); 2183AA>G/2183AA>G; 3120 +1G>A/3120 +1G>A (2); Q493X/2183AA>G; G542X/2183AA>G; G542X/ 4271delC; G542X/ 1717-1G>A; G542X/G542X; R553X/394delTT; R553X/ 1717-1G>A; R553X/4374+1G>T; R1162X/3129delAATT; W846X/4374+1G>A / 3170delA; W846X/3791delC; W1282X/ 1078delT; W1282X/W1282X (4); W1063X/W1063X; Y122X

Τα παραπάνω δεν αποτελούν σύσταση για τη λήψη ή όχι του φαρμάκου. Σε κάθε περίπτωση, ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται το γιατρό του.

Πηγές

Burgel PR, Sermet-Gaudelus I, Durieu I, et al. Το Γαλλικό Πρόγραμμα παρηγορητικής θεραπείας του elexacaftor – tezacaftor - ivacaftor σε άτομα με κυστική ίνωση με προχωρημένη πνευμονοπάθεια και χωρίς μετάλλαξη F508del CFTR. Eur Respir J 2023; υπό έκδοση (https://doi.org/10.1183/13993003.02437-2022).

Ιστοσελίδες:
Deutsches Mukoviszidose Register, Berichtsband 2021 (PDF)

Artikel zu Gentherapie in der Entwicklung (vor allem bei Stoppmutationen)

Antrag bei ANSM zur Erweiterung des Härtefallprogramms